开禧二年（1206年）五月，宋宁宗正式下诏北伐，史称“开禧北伐”。宋军兵分三路：东路攻山东、淮北，中路攻河南，西路攻陕西。
东路军由郭倪指挥，他派部将毕再遇攻打泗州（今江苏盱眙西北）。毕再遇是员猛将，他先派人假装卖酒卖米，混入城中，然后突然发起进攻，自己手持双刀，身先士卒，很快就攻克了泗州。捷报传到临安，韩侂胄大喜，升毕再遇为节度使。
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但东路其他部队就没这么顺利了。邓友龙派皇甫斌攻打唐州（今河南唐河），被金兵打得大败，皇甫斌单骑逃跑。郭倪派李汝翼攻打宿州（今安徽宿州），起初取得小胜，但很快被金兵反扑，宋军大败，“死者不可胜计，资粮器械尽弃之”（《宋史·郭倪传》）。郭倪听说败讯，吓得躲在帐篷里哭，被部下讥讽为“带汁诸葛亮”。
中路军由薛叔似指挥，攻打蔡州（今河南汝南），也没取得进展，最后只能退兵。
西路军的情况最糟糕。吴曦不仅按兵不动，还暗中派使者到金朝，表示愿意割让四川，向金称臣。金兵封吴曦为“蜀王”，吴曦就在四川做起了土皇帝，宣布脱离南宋。
北伐开始不到半年，宋军三路皆败，只有毕再遇在东路取得了几次小胜，但独木难支。韩侂胄这才发现，自己高估了宋军的实力，低估了金兵的抵抗。更让他头疼的是，后院起火了——四川叛变，吴曦成了叛徒。
吴曦叛变的消息传到临安，朝野震动。韩侂胄又气又急，连忙派安丙为四川宣抚司随军转运使，去平定叛乱。安丙本是吴曦的部下，表面上顺从吴曦，暗地里却在联络忠义之士。
当时，有个叫杨巨源的义士，是兴州（今陕西略阳）的校官，他联络了李好义等几位将领，商量除掉吴曦。杨巨源说：“吴曦背叛国家，我们作为大宋臣子，岂能坐视不管？”李好义说：“我愿带头杀贼！”
开禧三年（1207年）二月的一个夜晚，李好义率七十多名勇士，翻墙进入吴曦的王府。此时吴曦正和小妾喝酒作乐，听到外面有动静，刚想问怎么回事，李好义已经冲了进来，大喊：“奉诏杀叛贼！”吴曦吓得躲到床底下，被勇士们拖出来，一刀砍死。
吴曦一死，他的部下纷纷投降，四川很快被平定。杨巨源、李好义等人因平叛有功，受到朝廷嘉奖。
四川的叛乱虽然平定了，但北伐的败局已经无法挽回。金朝趁机提出条件：南宋必须割让淮南土地，赔偿军费，还要交出策划北伐的罪魁祸首。韩侂胄气得暴跳如雷，说：“我宁可战死，也不接受这种屈辱！”他准备重整旗鼓，继续北伐。
但此时的南宋朝廷，已经没人支持他了。主和派杨皇后（宁宗的皇后）和她的哥哥杨次山，早就对韩侂胄不满，认为他挑起战争，危害国家。他们联合了礼部侍郎史弥远，密谋除掉韩侂胄。
史弥远，字同叔，明州鄞县（今浙江宁波）人，是南宋初年宰相史浩的儿子。此人表面上温文尔雅，实则心机深沉，擅长权谋。他看到韩侂胄北伐失败，民心尽失，便决定趁机夺权。